Metabolismo del
grupo hemo
Hemoproteínas
Las
hemoproteínas son proteínas conjugadas que tiene en común la presencia del hemo,
hem o heme que no es mas que una molécula orgánica peteneciente al grupo de las
porfirinas; el hemo se encuentra unido a
cadenas polipeptidicas y el conjuto formado se denomina hemoproteina. El conocimiento de la bioquímica
de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental para la comprensión de las
diversas funciones de las hemoproteínas en el organismo y patologías asociadas
a las mismas.
Las porfirinas son compuestos
cíclicos formados por la unión de cuatro anillos pirrólicos enlazados por
puentes metenilo (-HC=). Entre las hemoproteínas están: las hemoglobinas, la
mioglobina, los citocromos y las catalasas.
Hemoglobina:
Es una proteína conjugada formada
por la unión de la ferroporfirina llamada hemo y las cadenas peptídicas
llamadas globina; posee la propiedad de combinarse de manera reversible con el
oxígeno. Sirve como medio de transporte del oxígeno en la sangre. La estructura
y función de esta hemoproteína ya fue descripta en detalle en clase anterior.
(Estructura de la hemoglobina).
Las estructuras de colores verde, rojo, violeta y rosa oscuro son en conjunto
la globina; cada cadena de globina presenta un hemos que son las estructuras en
forma de laminas pequeñas en medio de las cadena peptídicas, están en color
azul claro. Observe entonces que una molécula de hemoglobina presentan 4
cadenas peptídicas (2 alfa (α) y 2 beta(β) ) y 4 grupos hemo, uno en cada
cadena.
Mioglobina:
Es una hemoproteína formada por
la unión de un solo grupo hemo auna solaa cadena de globina un pigmento que
existe en las células musculares de los vertebrados e invertebrados de allí su
nombre. Una molécula de mioglobina es semejante a una subunidad de hemoglobina.
También se combina con el oxígeno, la función de la mioglobina a diferencia de
la hemoglobina es no de tranporte sino de almacenamiento de oxigeno, esta
proteína es my abundante en los animales que practican el buceo prolongado:
focas, ballenas, pingüinos entre otros.
(Estructura de proteínas) una
cadena peptidica y un grupo hemo.
Citocromos:
Son compuestos que actúan como
agentes de transferencia de electrones en las reacciones de oxidorreducción. Son
los responsables fundamentales del proceso denominado Cadena de Transporte de
Electrones que se sucede en la mitocondria a favor de la generación de ATP.
Catalasa:
Enzima con porfirina férrica que
degrada al peróxido de hidrógeno. Se le halla en los peroxisomas organela en
donde se da la formación de peróxido de hidrogeno, la función de esta
hemoproteína es la de descomponer el H2O2 que se forma en
la célula, evitando lo más posible sus efectos deletéreos.
CATABOLISMO DEL HEMO
En condiciones funcionales, en
el adulto humano se destruye 1 a 2 x108 eritrocitos cada hora.
Cuando la hemoglobina es catabolizada, la porción proteínica globina puede ser
usada nuevamente como tal o bajo la forma de sus aminoácidos constituyentes. El
hierro del grupo hemo entra a la fuente común de hierro para también ser
reutilizado. Sin embargo, la porción porfirinica es degradada y eliminada. Al
envejecer, los sistemas metabólicos de los hematíes se hacen menos activos y
más frágiles; en este momento la célula se rompe al pasar a través de un punto
estrecho de la circulación, lo que ocurre principalmente en el bazo. La
hemoglobina liberada es fagocitada casi de inmediato por los macrófagos en
muchas partes del organismo, especialmente en las células de kupffer hepáticas,
en el bazo y médula ósea.
La hemo-oxigenasa actúa sobre la hemoglobina formando
cantidades equimolares de monóxido de carbono, hierro y biliverdina.
El hierro resultante es liberado a la sangre, y es transportado por la
transferrina a la medula ósea para la formación de nueva hemoglobina y
producción de nuevos hematíes, o al hígado y otros tejidos para almacenarlo
unido a ferritina. El otro producto de la desintegración de la hemoglobina es
la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por
acción de la enzima biliverdina reductasa.
El esquema enseña la secuencia de reacciones que muestran
la transformación del grupo hemo (también llamado grupo hem o heme) en
bilirrubina, esto normalmente sucede en el macrófago que ha fagocitado al eritrocito.
Qué pasa después con la bilirrubina?
La transformación de los anillos
pirrólicos del grupo hemo en bilirrubina implica una serie de transformaciones
bioquímicas absolutamente esenciales para su excreción. Aproximadamente el 80%
de la bilirrubina proviene de la destrucción diaria de los glóbulos rojos, el
otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula ósea y en el
hígado de las enzimas microsómicas P-450 y citocromo B-5.
Una vez sintetizada,
la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra varios pasos.
1) Transporte de la bilirrubina
La bilirrubina, denominada también
bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en el plasma unida a la
albúmina.
Normalmente en estas condiciones
no atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede aparecer bilirrubina no
conjugada libre (no unida a la albúmina) en condiciones en que la cantidad de
bilirrubina supera la capacidad de unión de la albúmina. Esto puede ocurrir
porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia de sustancias
y factores que desplazan o debilitan la unión de la bilirrubina con la albúmina.
La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y lleva al
pasaje al SNC y eventual daño
del cerebro.
2) Captación de la bilirrubina
por las células del parénquima hepático
La bilirrubina circulante es
captada por receptores específicos del polo sinusoidal del hepatocito. Ya en la
célula hepática, el hepatocito toma la bilirrubina y la une a proteínas
(ligandinas & proteínas y-z) para ser transportada al retículo
endoplasmático.
3) Conjugación de la bilirrubina
en el retículo endoplasmático liso
La conjugación es el proceso en
el cual se aumenta la solubilidad en agua o polaridad de la bilirrubina.
Principalmente (80%) se conjuga con ácido glucurónico formándose monoglucorónido
de bilirrubina por acción de la enzima UDP- glucuronil transferasa. En baja
proporción se forma sulfato de bilirrubina (20%). Se obtiene así la llamada bilirrubina
conjugada o directa que se caracteriza por ser soluble en agua y no
difundir a través de las
membranas celulares.
Bajo condiciones fisiológicas toda
la bilirrubina secretada en la bilis se encuentra conjugada. La actividad de la
UDP-glucuronil transferasa es más baja en los primeros días de vida. El
principal estímulo fisiológico para aumentar su actividad son los niveles séricos
de bilirrubina. Puede ser estimulada por tratamiento farmacológico con fenobarbital.
Existen defectos congénitos en
la captación y conjugación de la bilirrubina de los cuales el más frecuente es
el síndrome de Gilbert y en los recién nacidos el Síndrome de Crigler-Najjar I
y II.
4) Excreción y re-absorción de
la bilirrubina. Circulación entero hepática.
La bilirrubina directa tomada
por los lisosomas y el aparato de Golgi es sacada activamente hacia los
canalículos biliares, de los canalículos a la vesícula biliar y luego al
intestino delgado. Por acción de las bacterias intestinales, se transforma en urobilinógeno
y se elimina por heces como estercobilinógeno.
La bilirrubina conjugada que
llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa intestinal. Por
circulación enterohepática, la mayor parte (90%) vuelve al hígado y reinicia el
circuito hacia al intestino. El 10% se excreta por orina ya que llega al riñón
por la circulación general y filtra a través del glomérulo renal en forma de
urobilina. En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal,
en los primeros días de vida la materia fecal no tiene coloración. La
bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima ß-glucoronidasa de la pared
intestinal. El producto final de esta desconjugación es bilirrubina no
conjugada, que es re-absorbida en el intestino y unida a la albúmina. Es
llevada a través de la circulación enterohepática hacia el hígado, para su
nueva captación y conjugación.
A medida que se desarrolla la
flora bacteriana se incrementa la formación de los urobilinógenos fecales.
Esquema que muestra la secuencia
de pasos que llevan a la formación y excreción de la bilirrubina.
ALTERACIONES EN EL METABOLISMO
DE LOS PIGMENTOS BILIARES -
HIPERBILIRRUBINEMIA
La bilirrubina normal del adulto
y del niño mayor es menor de 1 mg/dl. Cuando la cifra de bilirrubina en la
sangre excede de 1 mg/dl, existe hiperbilirrubinemia. La bilirrubina se
acumula en sangre, y cuando alcanza una cierta concentración difunde a los tejidos.
Este signo se denomina ICTERICIA y se evidencia por la coloración amarilla
en piel y mucosas, manifestación clínica muy común. La hiperbilirrubinemia puede
deberse a una producción excesiva de este pigmento o a una deficiencia en su excreción
y se observa en numerosas enfermedades, que van desde la hepatitis
viral hasta cáncer de páncreas.
La ictericia en los adultos
aparece con valores de bilirrubina mayores de 2 mg/dl. Para que un recién
nacido esté ictérico la bilirrubina debe ser mayor de 7 mg/dl. Más del 50% de
todos los recién nacidos y un porcentaje más alto de prematuros desarrollan ictericia.
Más del 5% de los recién nacidos a término normales presentan valores de bilirrubina
mayores de 13 mg/dl.
La hiperbilirrubinemia puede
deberse a la producción excesiva de bilirrubina que el hígado normal puede
excretar o puede resultar de la insuficiencia del hígado dañado para excretar
la bilirrubina producida en cantidades normales. La obstrucción de conductos
excretorios del hígado, también causará hiperbilirrubinemia.
TIPOS DE ICTERICIAS
El aumento de la bilirrubina
sérica puede ocurrir por cuatro mecanismos:
- sobreproducción,
- disminución de captación
hepática,
- disminución en la conjugación
y
- disminución en la excreción de
la bilis (intra o extrahepática).
Esto ha ayudado a clasificar las
ictericias en:
- Pre-hepáticas o Hemolíticas,
- Hepáticas o Hepotocelulares y
- Post-hepáticas u Obstructivas
o colestáticas
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